GBM中的PD-L1/PD-1轴

原标题：GBM中的PD-L1/PD-1轴

波兰卢布林医科大学免疫学中心的Jakub Litak等在2019年10月的《International Journal of Molecular Sciences》上宣布有关GBM中PD-L1/PD-1轴的总述。

——摘自文章章节

【Ref: Litak J, et al. Int J Mol Sci. 2019 Oct 28;20(21). pii: E5347. doi: 10.3390/ijms20215347.】

研讨布景

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性中枢神经体系恶性肿瘤。现在，规范医治办法是最大程度的手术切除和结合替莫唑胺（TMZ）放化疗。GBM的总生计期（OS）中位值较短（14-17个月），三年生计率为10%左右，与肿瘤的侵袭性有关。GBM具有铲除肿瘤安排中CD4+ T细胞和与影响Th1相关细胞毒性反响才能。可将免疫应对改动为由Th17细胞介导的缓慢炎症，给肿瘤侵袭创造条件。中枢神经体系（CNS）存在血脑屏障（BBB）和缺少典型的淋巴体系，因而既往以为CNS是免疫豁免器官。最近有研讨标明，中枢神经体系与颈深淋巴结有特别的联络：抗原和T细胞在含脑脊液的通道内搬运。抗原递呈细胞（APC），如小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞激活T细胞，经过血管周围空隙抵达中枢神经体系并辨认肿瘤细胞，这一进程遭到程序性细胞逝世因子1（programmed death-1，PD-1）/程序性细胞逝世配体1（programmed cell death ligand，PD-L1）轴的操控；尤其是在活化的T细胞上表达PD-1。波兰卢布林医科大学免疫学中心的Jakub Litak等在2019年10月的《International Journal of Molecular Sciences》上宣布有关GBM中PD-L1/PD-1轴的总述。

研讨办法

程序性细胞逝世因子1（programmed death-1，PD-1）蛋白和程序性细胞逝世配体1（programmed cell death ligand，PD-L1）蛋白的相互作用发生一个免疫调控轴，促进GBM细胞在脑安排中的侵袭。在生理学上，PD-1的首要功用是按捺T细胞的抗肿瘤活性和增大调理细胞（Tregs）活化，然后约束T细胞反响并避免免疫亢进。PD-L1/PD-1轴能够保持免疫稳态并避免本身免疫。PD-L1由肿瘤细胞、APC、B淋巴细胞和本质细胞表达和排泄。它诱导T细胞凋亡或失能，并在原位调理炎症。PD-L1与相应的PD-1受体结合，激活酪氨酸磷酸酶SHP-2蛋白，使Zap 70去磷酸化（图1），然后按捺T细胞增殖并下调淋巴细胞的细胞毒性。

图1. GBM细胞诱导的免疫调理。程序性细胞逝世配体1（PD-L1）排泄按捺免疫反响，阻断T细胞应对。PD-1：程序性细胞逝世因子-1；MHC：首要安排相容性复合物；TCR：T细胞受体；APC：抗原递呈细胞。

PD-L1在GBM细胞和小胶质细胞中过度表达能够促进PD-L1与PD-1的有用结合，然后引起免疫应对的负调控。这种负调控首要影响T细胞应对。GBM上调免疫检查点分子（如PD-L1/PD-1）的外表表达，然后促进免疫按捺。还有研讨指出，胶质瘤细胞是PD-L1的首要表达者，有依据标明胶质瘤细胞中PD-L1的存在与WHO分级相关，以为是胶质瘤细胞的生物标志物。GBM细胞能够经过激活各种受体，如toll样受体（toll like receptor，TLR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、干扰素α受体（interferon alpha receptor，IFNAR）、干扰素γ受体（interferongamma receptor，IFNGR）诱导PD-L1排泄。

研讨结果

研讨发现，①TLR在胶质瘤细胞中内源性表达。胶质瘤细胞中的TLR经过激活髓系分解因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的两条首要途径进行信号转导，其间一条对错依靠性MyD88，另一条是依靠性MyD88。前者发动PD-L1基因转录；后者影响PD-L1过表达。②EGFR的活化不妥导致细胞凋亡改动或肿瘤血管生成、肿瘤坏死或增殖加重和医治反抗，标明该受体失调与癌症的各种生物学改动存在相关性。有研讨标明，PD-1活化与EGFR下流信号转导相互依靠。EGFR活性添加促进PD-L1的表达。GBM小鼠模型实验显现，EGFR原癌基因相互作用引起磷酸酶基因（PTEN）缺失，而PTEN缺失则促进PD-L1的表达上升。③胶质母细胞瘤极易侵略周围安排和重生血管生成，而PD-L1/PD-1轴具有调理VEGF水平介导的血管生成作用。有研讨证明，在原发性胶质瘤患者中，PD-L1表达水平与VEGF表达水平密切相关。但有必要留意一下的是，也有研讨标明VEGF相关基因与PD-L1活性之间存在负相关，因而，要完全了解PD-L1/PD-1轴与血管生成之间的联系，还需要进一步的研讨。④干扰素诱导的细胞内信号对胶质瘤的抗肿瘤免疫应对具有负调理作用。IFN-γ影响导致JAK2/STAT1/IRF1的上调，因而，添加PD-L1的表达可作为II型干扰素的特征性信号传递元件。IFN-γ影响STAT3、STAT2和IRF9轴，是更典型的I型干扰素影响（图2）。

图2. GBM诱导PD-L1排泄。多种活化途径（TLR、EGFR、IFNAR、IFNGR）促进PD-L1表达：①Toll样受体（TLR）途径：病原体相关分子形式（PAMPs）、坏死、热休克蛋白（HSP）作为TLR髓样分解因子88（MyD88）依靠途径的激活剂，经过TRAF6/MEK/ERK/NF-κB传递信号。②表皮生长因子受体（EGFR）通路：TGFα/EGF/VGF/MUTATION OF RECEPTOR作为经过MEK/ERK（STAT-1）/NF-κB的EGFR通路信号的激活剂。③IFNAR通路：干扰素（IFN－α）和IFN－β作为IFNAR通路信号的激活剂，经过MXA基因转录，构成非经典MHC，促进PD-1L转录，并诱导内源性干扰素。④IFNGR通路：IFN－γ作为IIFNGR通路信号转导的激活剂，经过JAK/STAT-1/MEK/ERK/IRF-1和PI3K/PIP3/Akt/mTOR/S6K1，对转录的PD-1L mRNA具有调控功用。

在临床上，单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）对肿瘤的免疫医治发生转机性影响。mAbs能够阻断免疫效应细胞的受体或在肿瘤细胞和辅佐细胞（如APC）上的配体。临床前GBM小鼠模型研讨已证明靶向PD-L1/PD-1轴的单克隆抗体的安全性和有用性；并观察到致使肿瘤显着衰退、载瘤动物生计时刻延伸等满足作用。现在，触及复发性多形性胶质母细胞瘤患者的临床实验正在测验按捺PD-1和PD-L1的单克隆抗体。

定论

作者最终指出，GBM对规范疗法高度反抗，其侵袭性和OS短特征依然无法操控；因而，以为PD-L1/PD-1免疫轴是有意义的医治靶点。激活PD-L1/PD-1，可铲除依靠性胶质瘤细胞免疫逃逸的途径。阻断PD-L1与PD-1之间的相互作用可重建针对GBM的免疫力。最近临床研讨显现，PD-L1/PD-1按捺剂的有用缓解肿瘤发展。虽然实验未证明OS的延伸；但如果与规范医治联合运用，这些按捺剂可能给GBM患者带来不同的获益。

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